Antikreftmedisiner Acalabrutinib: Behandling av CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw produserer Cannabidiol (CBD) pulver og Hamp Essential Oil i bulk!

Antikreftmedisiner Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Acalabrutinib Anmeldelser
  3. Acalabrutinib-behandling (brukes til)
  4. Acalabrutinib Handlingsmekanisme
  5. Hva er de mulige bivirkningene av Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Forskning: Acalabrutinib ved behandling av kronisk lymfatisk leukemi (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Til dags dato har acalabrutinib blitt brukt i studier som studerer behandling av B-All, Myelofibrose, Ovarian Cancer, Multiple Myeloma, og Hodgkin Lymphoma, blant andre.

Per 31. oktober 2017 godkjente FDA Astra Zenecas oralt administrerte Calquence (acalabrutinib). Denne Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -hemmeren er indisert for behandling av kronisk lymfocytisk leukemi, lite lymfocytisk lymfom og hos voksne pasienter med Mantle Cell Lymphoma (MCL) som allerede har fått minst en tidligere behandling.

Også kjent som ACP-196acalabrutinib betraktes også som en andre generasjon BTK-hemmer fordi den var rasjonelt designet for å være mer potent og selektiv enn ibrutinib, og teoretisk sett forventet å demonstrere færre bivirkninger på grunn av minimert tilskuddseffekt på andre mål enn BTK.

Ikke desto mindre ble acalabrutinib godkjent under FDAs akselererte godkjenningsvei, som er basert på den totale responsraten og letter tidligere godkjenning av medisiner som behandler alvorlige tilstander eller som fyller et uoppfylt medisinsk behov basert på et surrogatendepunkt. Fortsatt godkjenning av den nåværende aksepterte indikasjonen for acalabrutinib kan senere være betinget av pågående verifisering og beskrivelse av klinisk nytte i konfimatoriske studier.

Videre ga FDA denne medisinen Priority Review og Breakthrough Therapy-betegnelser. Den mottok også Orphan Drug-betegnelse, som gir insentiver for å hjelpe og oppmuntre til utvikling av medisiner mot sjeldne sykdommer. På dette tidspunktet er mer enn 35 kliniske studier i 40 land med mer enn 2500 pasienter på gang eller er fullført med hensyn til videre forskning i bedre forståelse og utvidelse av den terapeutiske bruken av acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib anmeldelser

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), som markedsføres under handelsnavnet Calquence® i USA og Canada, er en andre generasjons inhibitor for små molekyler av Brutons tyrosinkinase (BTK). Ved oral administrering binder acalabrutinib til og hemmer irreversibelt aktiviteten til BTK som forhindrer både B-celleaktivering og B-celleformidlet signalering. Denne handlingen fører til en hemming av veksten av ondartede B-celler som overuttrykker BTK. BTK kreves for B-celle signalering, spiller en nøkkelrolle i B-celle modning og er overuttrykt i en rekke B-celle maligniteter, inkludert CLL / SLL. Ekspresjonen av BTK i tumorceller er assosiert med økt spredning og overlevelse. Som andregenerasjons BTK-hemmer ble acalabrutinib designet for å maksimere effekten på BTK og minimere aktivitet utenfor mål på TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epidermal growth factor receptor) og ITK (interleukin-2-inducerbar T- cellekinase). Første generasjon BTK-hemmer, ibrutinib (Imbruvica), mangler denne spesifisiteten, noe som resulterer i en høyere forekomst av bivirkninger. I tillegg til CLL / SLL er acalabrutinib godkjent for Mantle Cell Lymphoma (MCL). Retningslinjene for National Cancer Center Network (NCCN) viser acalabrutinib med eller uten obinituzumab som førstelinjebehandling for CLL / SLL, samt passende for bruk i tilbakefall eller ildfast (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Behandling (brukes til)

Acalabrutinib brukes til å behandle personer med mantelcellelymfom (MCL, en raskt voksende kreft som begynner i cellene i immunsystemet) som allerede har blitt behandlet med minst en annen cellegiftmedisin.

Acalabrutinib brukes alene eller med obinutuzumab (Gazyva) for å behandle kronisk lymfocytisk leukemi (CLL; en type kreft som begynner i de hvite blodcellene) og lite lymfocytisk lymfom (SLL: en type kreft som begynner i de hvite blodcellene).

Acalabrutinib er i en klasse medisiner som kalles kinasehemmere. Det fungerer ved å blokkere virkningen av det unormale proteinet som signaliserer at kreftcellene formerer seg. Dette bidrar til å stoppe spredningen av kreftceller.

 

Acalabrutinib Mekanisme Of ADette skjer

Mantle Cell Lymphoma (MCL) er en sjelden, men aggressiv type B-celle ikke-Hodgkin lymfom (NHL) med dårlig prognose. Deretter er tilbakefall vanlig hos MCL-pasienter og representerer til slutt sykdomsprogresjon.

Lymfom oppstår når immunsystemets lymfocytter vokser og formerer seg ukontrollert. Slike kreftlymfocytter kan reise til mange deler av kroppen, inkludert lymfeknuter, milt, benmarg, blod og andre organer der de kan formere seg og danne en masse som kalles en svulst. En av hovedtyper lymfocytter som kan utvikle seg til kreftlymfomer er kroppens egne B-lymfocytter (B-celler).

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) er et signalmolekyl av B-celle-antigenreseptoren og cytokinreseptorveiene. Slike BTK-signaler forårsaker aktivering av baner som er nødvendige for B-celleproliferasjon, handel, cellegift og vedheft.

Acalabrutinib er en liten molekylhemmere av BTK. Både acalabrutinib og dets aktive metabolitt, ACP-5862, virker til å danne en kovalent binding med en cysteinrest (Cys481) i det BTK aktive stedet, noe som fører til inhibering av BTK enzymatisk aktivitet. Som et resultat hemmer acalabrutinib BTK-mediert aktivering av nedstrøms signalproteiner CD86 og CD69, som til slutt hemmer ondartet B-celleproliferasjon og overlevelse.

Mens ibrutinib vanligvis blir anerkjent som den første BTK-hemmeren i sin klasse, betraktes acalabrutinib som en andre generasjon BTK-hemmer, hovedsakelig fordi den viser høyere selektivitet og inhibering av den målrettede aktiviteten til BTK mens den har en mye større IC50 eller på annen måte praktisk talt ingen hemming av kinase aktiviteter av ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC og YES1.

Faktisk var acalabrutinib rasjonelt designet for å være mer potent og selektiv enn ibrutinib, samtidig som det viste færre bivirkninger - i teorien - på grunn av stoffets minimerte måleffekter.

 

Hva er de mulige bivirkningene av Acalabrutinib?

Acalabrutinib kan forårsake alvorlige bivirkninger, inkludert:

Alvorlige infeksjoner kan skje under behandling med Acalabrutinib og kan føre til død. Din helsepersonell kan foreskrive visse medisiner hvis du har økt risiko for å få infeksjoner. Fortell helsepersonell med en gang hvis du har tegn eller symptomer på en infeksjon, inkludert feber, frysninger eller influensalignende symptomer.

Blødningsproblemer (blødning) kan oppstå under behandling med Acalabrutinib og kan være alvorlige og kan føre til døden. Risikoen for blødning kan øke hvis du også tar et blodfortynnende legemiddel. Fortell helsepersonell hvis du har tegn eller symptomer på blødning, inkludert blod i avføringen eller den svarte avføringen (ser ut som tjære), rosa eller brun urin, uventet blødning eller blødning som er alvorlig eller du ikke kan kontrollere, kaste opp blod eller kaste opp det ser ut som kaffegrut, hoste opp blod eller blodpropp, svimmelhet, svakhet, forvirring, endringer i talen din, hodepine som varer lenge, eller blåmerker eller røde eller lilla hudmerker

Reduksjon i antall blodceller. Redusert blodtall (hvite blodlegemer, blodplater og røde blodlegemer) er vanlig med Acalabrutinib, men kan også være alvorlig. Helsepersonell din bør gjøre blodprøver for å kontrollere blodtellingen regelmessig under behandling med Acalabrutinib.

Andre primære kreftformer. Nye kreftformer har skjedd hos mennesker under behandling med Acalabrutinib, inkludert kreft i huden eller andre organer. Din helsepersonell vil sjekke deg for hudkreft under behandling med Acalabrutinib. Bruk solbeskyttelse når du er ute i sollys.

Hjertetrytmeproblemer (atrieflimmer og atrieflimmer) har skjedd hos personer behandlet med Acalabrutinib. Fortell helsepersonell hvis du har noen av følgende tegn eller symptomer: rask eller uregelmessig hjerterytme, svimmelhet, svimmelhet, ubehag i brystet eller kortpustethet

De vanligste bivirkningene av Acalabrutinib inkluderer hodepine, diaré, muskel- og leddsmerter, infeksjon i øvre luftveier og blåmerker.

Dette er ikke alle mulige bivirkninger av Acalabrutinib. Ring legen din for medisinsk råd om bivirkninger. Du kan rapportere bivirkninger til FDA på 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK spiller en nøkkelrolle i signalveien for B-celle reseptorer; acalabrutinib binder irreversibelt til BTK og hemmer dens aktivitet. Legemidlet ble designet som en potensielt mer selektiv BTK-hemmer, i et forsøk på å redusere noen av de behandlingsbegrensende toksisitetene som ofte ses med ibrutinib. Ifølge Dr. Brown er "Acalabrutinib den valgte BTK-hemmeren for personer med comorbiditet, spesielt hjerteproblemer."

Effektdataene ser like ut mellom acalabrutinib og ibrutinib, selv om oppfølgingen er lenger med ibrutinib, fortsatte Dr. Brown. Derfor ligger nøkkelforskjellen mellom legemidlene i bivirkningsprofilene. Ibrutinib tolereres dårligere hos eldre pasienter og er assosiert med høye atrieflimmer og hypertensjon. "Acalabrutinib tolereres mye bedre enn ibrutinib, så jeg bruker det fortrinnsvis, spesielt hos mine eldre pasienter," sa hun.

Legemidlets godkjenning i CLL, gitt i november 2019, var basert på sikkerhets- og effektdata fra midlertidige analyser av ELEVATE-TN-studien av pasienter med tidligere ubehandlet CLL og ASCEND-studien av pasienter med tilbakefall eller ildfast CLL. I begge studier, acalabrutinib viste overlegen progresjonsfri overlevelse sammenlignet med standardterapi, og en gunstig tolerabilitetsprofil. I ELEVATE-TN-studien reduserte acalabrutinib kombinert med obinutuzumab og som monoterapi spesifikt risikoen for sykdomsprogresjon eller død med henholdsvis 90% og 80%.

"Toleranse er fortsatt et problem i det nåværende behandlingslandskapet av CLL, som kan kreve pågående behandling i mange år," sa Jeff Sharman, MD, forskningsdirektør i Willamette Valley. Kreft Institute, medisinsk direktør for hematologiforskning for US Oncology Network, og hovedforfatter av ELEVATE-TN-studien, i en pressemelding. "I ELEVATE-TN- og ASCEND-studiene som sammenlignet [acalabrutinib] med ofte brukte behandlingsregimer, viste [acalabrutinib] en klinisk meningsfull forbedring av progresjonsfri overlevelse hos pasienter over flere innstillinger, samtidig som den opprettholder den gunstige toleransen og sikkerhetsprofilen."

 

Forskning: Acalabrutinib På behandling Kronisk lymfocytisk leukemi (CLL)  

(1) Kronisk lymfocytisk leukemi (CLL)

Kronisk lymfocytisk leukemi (CLL), den vanligste voksen leukemi, er en klonal neoplasma sammensatt av monomorfe små modne B-celler som sameksprimerer CD5 og CD23. Landskapet for behandling av CLL har endret seg dramatisk de siste årene. Legemidler som retter seg mot proteiner i B-celle antigenreseptor (BCR) -veien, slik som ibrutinib, har vist forbedring i progresjonsfri og total overlevelse, inkludert hos pasienter med høyrisikosykdom. Selv om disse legemidlene har revolusjonert behandlingsparadigmet hos pasienter med CLL, kan eksponering og intensitet av behandlingen med ibrutinib være begrenset på grunn av bivirkningsprofilen og behandlingsrelaterte toksisiteter. Acalabrutinib, en andre generasjon og mer selektiv Brutons tyrosinkinase (BTK) -hemmer, ble utviklet for å maksimere effekten mens den minimerte ibrutinib-assosierte bivirkningene antatt å være sekundær til ibrutinibs effekter utenfor målet. Denne gjennomgangen vil oppsummere utvikling, preklinisk evaluering og viktige kliniske studier som har vist acalabrutinibs effekt og toksisitetsprofil i CLL.

 

(2) Prekliniske studier av Acalabrutinib i CLL

Flere prekliniske studier demonstrerte effekten av acalabrutinib på BTK-hemming. Når det ble testet på humant helblod, hadde acalabrutinib ekvipotent BTK-hemming sammenlignet med ibrutinib. Ibrutinib ble funnet å forårsake økt apoptose av CLL-celler sammenlignet med acalabrutinib, noe som kan forklares med off-target-effekten av ibrutinib. Acalabrutinib hadde mindre effekt på sunne T-celler, sannsynligvis på grunn av selektivitet sammenlignet med ibrutinib.

Antitumoreffektene av acalabrutinib ble evaluert i to murine CLL-modeller: en adoptiv overføringsmodell TCL1 og en xenograftet human CLL-modell. Acalabrutinib ble vist å hemme BCR-signalering, og behandling med acalabrutinib var assosiert med en signifikant økning i overlevelse sammenlignet med ubehandlede mus (median 81 dager mot 59 dager, p = 0.02). Acalabrutinib forårsaket også en betydelig reduksjon i prolifererende celler og total tumorbelastning i milten.

Acalabrutinibs interaksjon med anti-CD20 monoklonale antistoffer er også evaluert. Ibrutinib kan forstyrre flere av virkningsmekanismene til anti-CD20-antistoffene som spesifikt hemmer antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet og fagocytose, noe som kan redusere deres antitumoreffekt. og fant at det ikke forstyrret disse prosessene, sannsynligvis på grunn av de minimale effektene utenfor acalabrutinib. Selv om kombinasjonen av acalabrutinib med et anti-CD20 monoklonalt antistoff ikke har blitt studert i en in vivo-modell, har flere fase 2 og fase 3 studier pågår eller er fullført som demonstrerer effekten av acalabrutinib i kombinasjon med et anti-CD20 monoklonalt antistoff.

Andre acalabrutinib-kombinasjoner er studert i både in vitro- og in vivo-modeller. Acalabrutinib ble kombinert med en PI3Kdelta-hemmer (ACP-319) i en murin CLL-modell og viste større reduksjon i tumorproliferasjon, NF-KB-signalering og ekspresjon av BCL-xL og MCL-1 sammenlignet med monoterapi. Blodprøver oppnådd fra CLL-pasienter som ikke var registrert i en klinisk studie ble behandlet med acalabrutinib og venetoclax. Denne kombinasjonen ble vist å ha økt apoptose sammenlignet med begge medikamentene alene, noe som antydet et synergistisk forhold som ligner på det som ble sett med ibrutinib og venetoclax. Et påfølgende eksperiment in vivo viste langvarig overlevelse hos mus behandlet med både acalabrutinib og venetoklax sammenlignet med begge medikamentene alene.

 

(3) Konklusjoner

Oppsummert viser de beskrevne studiene at acalabrutinib har signifikant effekt ved behandling av CLL, både behandlingsnaiv og tilbakefall ildfast. Det er uklart om effekten er lik eller bedre enn ibrutinib, og studier pågår i et forsøk på å sammenligne disse midlene ytterligere. Selv om klassiske BTK-assosierte toksisiteter som blødning eller atrieflimmerhendelser er relativt sjeldne hendelser, acalabrutinib har en unik AE-profil, spesielt hodepine, som krever nøye overvåking og ekspertise innen ledelse. Data fra pågående studier som evaluerer kombinasjoner med acalabrutinib, vil bidra til å ytterligere definere sin rolle i styringen av CLL. Til slutt, med FDA-godkjenning, vil den virkelige erfaringen med acalabrutinib bidra til å ytterligere definere toksisitetsprofilen.

 

Referanse

[1] US Food and Drug Administration. Prosjekt Orbis: FDA godkjenner acalabrutinib for CLL og SLL. Tilgjengelig på https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Tilgang 29. april 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Fase 3-studie av acalabrutinib kombinert med obinutuzumab eller alene vs obinutuzumab pluss klorambucil hos pasienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi. Blood 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] AstraZeneca pressemelding. Calquence godkjent i USA for voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Tilgjengelig på https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Tilgang 29. april 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab pluss klorambucil hos pasienter med CLL og sameksisterende tilstander. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. En randomisert fase 2-studie som sammenligner acalabrutinib med eller uten obinutuzumab ved behandling av høyrisikopasienter med tidlig kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) eller liten lymfocytisk lymfom (SLL). Blod. 2019; 134 (Supplement_1): 4306. doi: 10.1182 / blod-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Farmakodynamisk evaluering av acalabrutinib hos tilbakefall / ildfaste og behandlingsnaive pasienter med kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) i fase 1/2 ACE-CL-001-studien. Blod. 2017; 130 (tillegg 1): 1741. doi: 10.1182 / blod.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab ved tidligere behandlet kronisk lymfoid leukemi. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Brutons tyrosinkinase (BTK) -funksjon er viktig for utvikling og utvidelse av kronisk lymfocytisk leukemi (CLL). Blod. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blod-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Kronisk lymfocytisk leukemi. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Vedvarende effekt og detaljert klinisk oppfølging av førstelinjebehandling med ibrutinib hos eldre pasienter med kronisk lymfocytisk leukemi: utvidet fase 3-resultat fra RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) -hemmer ACP-196 demonstrerer klinisk aktivitet i to musemodeller av kronisk lymfocytisk leukemi. Blod. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blod.V126.23.2920.2920.

 

 

1 Likes
143 Visninger

Kan hende du også liker

Kommentarer er stengt.