Alt om Monomethyl auristatin E (MMAE)

1.What er antineoplastisk agent MMAE?
2.Monomethyl auristatin E Handlingsmekanisme
3. Monometyl-auristatin E Biologisk aktivitet
4.Monomethyl auristatin E Monoklonale Antistoffer
5.Monomethyl auristatin E forskning
6.Monomethyl auristatin E (MMAE) strukturelle egenskaper?
7. Monometyl auristatin E gjennomgang


Monometyl auristatin E (MMAE) pulvervideo



I.Monomethyl auristatin E (MMAE) pulver grunnleggende tegn:

Navn: Monometyl-auristatin E (MMAE) pulver
CAS: 474645-27-7
Molekylær formel: C39H67N5O7
Molekylær vekt: 717.97858
Smeltepunkt: 238-240 ° C
Lagringstemperatur: Oppbevares i original beholder, mellom 36 til 46 grader F
Farge: Hvitt pulver


1. Hva er antineoplastisk agent Monomethyl auristatin E (MMAE)?aasraw

Monometyl-auristatin E (MMAE) er et syntetisk antineoplastisk middel, det er også kjent som Seattle Genetics and
Monometyl auristatin F, CAS-nr. Er 474645-27-7. På grunn av dets toksisitet er det vanligvis knyttet til et monoklonalt antistoff som dirigerer det til kreftcellene. Fordi MMAE er kovalent bundet til antistoffet og er ment å bli frigjort bare ved målkreftcellen, er plasmakonsentrasjonen av fri MMAE normalt ganske lav. I vårt laboratorium ble en LC-MS / MS-metode tidligere utviklet med en LLOQ av 10 pg / ml. Ved bruk av denne metoden for å støtte regulert utvalgsanalyse var de fleste studieprøvekonsentrasjoner <LLOQ, hvilket indikerer at den nåværende LLOQ ikke er tilstrekkelig. Her rapporteres en 2D-LC-MS / MS-metode med hjertefrekvens med toppsummering for kvantifisering av MMAE i apenplasma med et kalibreringsområde på 1.0-1200 pg / mL.

474645-27-7

Navn: Monometyl-auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Molekylvekt: 717.98

Formel: C39H67N5O7

CAS: 474645-27-7

MMAE Løselighet: DMSO opptil 20 mM


2. Monomethyl auristatin E Handlingsmekanismeaasraw

Monometyl auristatin E Virkningsmekanisme er et antimitotisk middel som hemmer celledeling ved å blokkere polymerisasjonen av tubulin. Linkeren til det monoklonale antistoffet er stabilt i ekstracellulært fluid, men spaltes av katepsin når konjugatet har kommet inn i en tumorcelle og således aktiverer den antimitotiske mekanismen.


3. Monometyl-auristatin E Biologisk aktivitetaasraw

Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) er en svært potent antimitotisk middel som hemmer celledeling ved å blokkere polymerisasjonen av tubulin. Familien av auristatiner er syntetiske analoger av det antineoplastiske naturlige produkt Dolastatin 10, ultrapotente cytotoksiske mikrotubulehemmere som klinisk brukes som nyttelaster i antistoff-legemiddelkonjugater.

Monomethyl auristatin E eller MMAE er 100-1000 ganger sterkere enn doxorubicin (Adriamycin / Rubex) og kan ikke brukes som et stoff selv. Som en del av et antistoff-legemiddelkonjugat eller ADC er imidlertid Monomethyl auristatin E (MMAE, vedotin) koblet til et monoklonalt antistoff (mAb) som gjenkjenner et spesifikt markøruttrykk i kreftceller og leder MMAE til en spesifikk målrettet kreftcelle.

Linkeren som forbinder MMAE med det monoklonale antistoffet er stabilt i ekstracellulært fluid, men spaltes av katepsin når antistoff-legemiddel-konjugatet har bundet til det målrettede kreftcelleantigen og kommet inn i kreftcellen, hvoretter ADC frigjør den giftige MMAE og aktiverer Den potente anti-mitotiske mekanismen. Antibody-drug conjugates øker antitumor effekter av antistoffer og reduserer uønskede systemiske effekter av svært potente cytotoksiske midler.

Råmonometyl-auristatin E-pulver (474645-27-7) hplc≥98% | AASraw pulver


4. Monometyl-auristatin E Monoklonale Antistofferaasraw

MMAE har blitt testet med forskjellige monoklonale antistoffer (vanligvis danner et antistoff-legemiddelkonjugat).

-targeting av protein CD30 som er funnet på ondartede celler i anaplastisk storcellelymfom og Hodgkins lymfom:
-Brentuximab (cAC10), 3-5-enheter av MMAE per molekyl
- Targeting glycoprotein GPNMB som er funnet i aggressiv melanom, gliom, brystkreft og andre svulster:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), undersøkt for behandling av brystkreft og melanom
-targeting CD37:
-AGS67E, for å behandle lymfoid malignitet

Eksempler:

  • Sofituzumab vedotin
  • Polatuzumab vedotin (RG7596)
  • Enfortumab vedotin
  • Pinatuzumab vedotin
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentuximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Indusatumab vedotin (MLN-0264) i fase II studier


5. Monomethyl auristatin E forskningaasraw

Brystkreft er en heterogen sykdom kjennetegnet ved differensielle responser på målrettede og kjemoterapeutiske midler. Antibody-drug conjugates er en av de lovende strategiene for behandling av brystkreft. Monometyl-auristatin E (MMAE) er en svært kraftig mikrotubuleinhibitor og en felles nyttelast brukt til utvikling av antistoff-legemiddelkonjugater. Hensikten med dette Monomethyl auristatin E forskning var å undersøke de cytotoksiske effekter av MMAE på brystkreftcellelinjer. Våre funn indikerte at MMAE besitter dose- og tidsavhengige cytotoksiske aktiviteter mot humane brystkreftceller. De morfologiske egenskapene til de behandlede cellene var støttende for den cytotoksiske aktiviteten til MMAE. Resultatene fra MTT-analysen viste at MMAE har en signifikant cytotoksisitet mot MDA-MB-468 og, i mindre grad, MDA-MB-453-celler.

Brystkreft er en av de vanligste diagnosen maligniteter og den viktigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos kvinner worldwide1, som regner med estimerte 1 millioner nye diagnoser og 400,000 dødsfall per år2. Flere kjemoterapeutiske legemidler er godkjent for behandling av brystkreft, men effektiv behandling forblir unnvikende.

Monomethyl auristatin E (MMAE), en svært sterk auristatin, forblir et hett tema i ADC-studier. MMAE er et antimitotisk middel som hemmer celledeling ved å blokkere polymerisasjonen av tubulin, som representerer så mye som 100- til 1000-fold kraftigere enn standard kjemoterapeutiske legemidler som vinblastin16,17. De
stoffet brukes for tiden som nyttelast for utvikling av en rekke ADCer, inkludert Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), en FDA-godkjent ADC, og over fjorten ADC i ulike faser av kliniske studier. Enda viktigere er MMAE mye brukt som nyttelast for utvikling av ADCer mot brystkreft, inkludert Glembatumomab vedotin (CDX-011, fase II) og SGN-LIV1A (fase I) 16. Bestemmelse av MMAE
cytotoksisk potensial i brystkreftcellelinjer kan øke sjansene for vellykkede ADC for behandling av brystkreft.
I den foreliggende studien søkte vi å undersøke anticanceraktiviteten til MMAE i to typer brystkreftcellelinjer, MDA-MB-468 og MDA-MB-453. Cellene ble eksponert for forskjellige konsentrasjoner av MMAE og vekstresponsen ble målt på en dose- og tidsavhengig måte. Deretter ble celle-cytotoksisitet bestemt ved bruk av MTT-analysen.

Monomethyl auristatin E (MMAE) forskning

Effekter av Monomethyl auristatin E (MMAE) på proliferasjonen av MDA-MB-468 (A) og MDA-MB-453 (B) celler etter 48- og 72-timers behandling med Monomethyl auristatin E (MMAE). Forskjellige konsentrasjoner (1, 10, 100 og 1000 ng / ml) av MMAE ble vurdert på cellelinjene, og cytotoksisitetshastigheten ble målt under anvendelse av MTT-analysen etter en eksponeringsperiode på 48 og 72-timer som beskrevet i "Materialer og metoder ". Dataene representerer gjennomsnittet og feilstavene indikerer standardavvik (SD) for to uavhengige eksperimenter (ns: P> 0.05, *: P ≤ 0.05, **: P ≤ 0.01,
***: P ≤ 0.001, og ****: P ≤ 0.0001).

Monomethyl auristatin E (MMAE) forskning

Sammenligning av den cytotoksiske aktiviteten til Monomethyl auristatin E (MMAE) på MDA-MB-468 og MDA-MB-453 cellelinjer. Prosentene for cellecytotoksisiteten til MMAE-behandlede MDA-MB-468-celler ble normalisert til den for MDA-MB-453-celler. Etter normalisering ble effekten av MMAE på de to cellelinjene sammenlignet.

MMAE er et syntetisk antineoplastisk middel, som ikke kan brukes som et stoff selv på grunn av dets høye toksisitet; I stedet er det konjugert til et mAb for å danne ADC. Selv om det er undersøkt i flere tiår, har ADCer fått ny oppmerksomhet med adventen av betydelige fremskritt i prosjektering av nye linker- og konjugasjonsteknologier sammen med svært potente cytotoksiske stoffer. De mest brukte giftstoffer for ADC i klinisk utvikling er maytansin, calicheamicin og auristatin-derivater.
I den foreliggende studien valgte vi de svært potente tubulinhemmere MMAE fordi dette middelet er godt karakterisert og egnet for modifikasjon for å lette kobling til et antistoff25. Hittil har stoffet MMAE blitt mye brukt til å konstruere ulike ADCer. De MMAE-baserte ADCene som brukes i klinikkforsøkene inkluderer

Glembatumumab vedotin (fase II) 26 og PSMA-ADC (fase I) 27. I det siste har USA FDA godkjent en vc-MMAE-inneholdende ADC, brentuximab vedotin (Adcetris®), for behandling av CD30-positiv Hodgkin-lymfom og systemisk anaplastisk storcellelymfom.

Monomethyl auristatin E forskningsresultat: MMAE representerer potente antitumoraktiviteter mot brystkreftceller, og fremhever sitt store potensial for utvikling av ADCer mot brystkreft.


6. Monomethyl auristatin E (MMAE) strukturelle egenskaperaasraw

Ny innsikt i de strukturelle egenskapene til cytotoksiske auristatiner MMAE ved kombinert NMR spektroskopi og kvantemetisk modellering.

De antineoplastisk middel og antimitotisk medikament MMAE vises som det cytotoksiske nyttelastemolekylet i minst seksten ADC som har utviklet seg til kliniske studier21. Blant disse er ADC Brentuximab vedotin som brukes til behandling av tilbakefallende tilfeller av Hodgkins lymfom og anaplastisk storcellelymfom24. MMAE består av fem peptidrester og har blitt rapportert å eksistere i oppløsning som en blanding av to konformere på grunn av en delvis hindret rotasjon rundt dolaproin-dolaisoleuine amidbindingen. Den kjemiske strukturen av cis / trans-isomerer, informasjon om aminosyrerester og nummereringen som vil bli benyttet i diskusjonen er oppsummert i bellow image:

Monometyl-auristatin E (MMAE) struktur

Mens utseendet til de to conformers av MMAE er blitt notert før, er rapporter om korrelasjonen mellom de enkelte NMR-signaler og molekylet fraværende i litteraturen. Dette var derfor det logiske stedet å starte vårt nåværende arbeid. For å tilordne de individuelle signaler i de komplekse NMR-spektra av MMAE, var en kombinasjon av NMR-metoder nødvendig. I denne studien benyttet vi et 850 MHz NMR instrument og følgende sett med NMR spektroskopiske teknikker: 1D1H og 13C; 2D COZY (korrelasjonsspektroskopi), 2D13C multiplikasjon redigert HSQC (heteronukleær enkeltkvantumsamhørighet, edHSQC), TOCSY (total korrelasjonsspektroskopi, både 1D og 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (heteronukleær multibindingskorrelasjon) og 2D ROESY (roterende ramme nukleare Overhauser effekt spektroskopi). På grunn av den begrensede vandige oppløseligheten av MMAE brukte vi deuterert metanol som et løsningsmiddel. Sammenlignet med de populære løsningsmidlene DMSO-d6 og CD2Cl2 representerer metanol bedre et vandig miljø, da det er et polært protisk løsningsmiddel som kan delta i hydrogenbinding. Faktisk, Benedetti et al. konkluderte med at konformasjonsegenskapene observert for denne klassen av forbindelser er løsningsmiddelavhengig, med en signifikant forskjell notert mellom CD2Cl2 og CD3OD. Nøkkelmetodene for å identifisere og tildele signaler i kompleks1H- og13C-NMR-spektrene av 1A og 1B var høyoppløselig HMBC og edHSQC (Se fig. 3 og 6 i tilleggsinformasjonen). COZY, TOCSY (2D) og HSQC-TOCSY ble i alle stadier benyttet for å verifisere at signaloppgavene var logiske og korrekte. Denne tilnærmingen ble funnet å være solid også under tildelingen av overfylte områder av spektrene.

For mer informasjon, vennligst kontakt AASraw


7. Monometyl auristatin E gjennomgangaasraw

Monomethyl auristatin E gjennomgang: MMAE, også kjent som Monomethyl auristatin E, er et syntetisk antineoplastisk middel. På grunn av dets toksisitet kan den ikke brukes som et stoff selv; i stedet er det knyttet til et monoklonalt antistoff (MAB) som leder det til kreftcellene. I International Nonproprietary Names for MMAE-MAB-konjugater refererer navnet vedotin til MMAE pluss dets koblingsstruktur til antistoffet. MMAE er et potente antimitotisk legemiddel som er avledet av peptider som forekommer i marine skall-mindre bløtdyr Dolabella auricularia kalt dolastatin som viser sterk aktivitet i prekliniske studier, både in vitro og in vivo, mot en rekke lymfomer, leukemi og solide tumorer. MMAE viser potens på opptil 200 ganger det for vinblastin, et annet antimitotisk legemiddel som brukes til Hodgkin lymfom, så vel som andre typer kreft.


0 Likes
2741 Visninger

Kan hende du også liker

Kommentarer er stengt.