Alzheimer's Drug (AD Drug) kandidater: J147, CMS121, CAD31

Hva er Alzheimers og Geroprotectors (BNP)

Alzheimers er den vanligste årsaken til demens, er en type demens som forårsaker problemer med hukommelse, tenkning og oppførsel. Symptomer utvikler seg vanligvis sakte og blir verre over tid, og blir alvorlige nok til å forstyrre daglige oppgaver.Alzheimers sykdom står for 60 prosent til 80 prosent av demens tilfeller. Og alderdom er den største risikofaktoren for mange sykdommer, inkludert Alzheimers sykdom (AD) og kreft.

Geroprotectors, det er en senoterapeutisk som har som mål å påvirke årsaken til aldring og aldersrelaterte sykdommer, og dermed forlenge levetiden til dyrene. New Salk-forskning har nå identifisert en unik underklasse av disse forbindelsene, kalt geroneuroprotectors (BNP), som er AD-legemiddelkandidater og senker aldringsprosessen hos mus.

Årsak til Alzheimers sykdom

Forskere mener det ikke er en eneste årsak til Alzheimers sykdom. Hvordan får du Alzheimers sykdom? Sykdommen utvikler seg sannsynligvis fra flere faktorer, som genetikk, livsstil og miljø. Forskere har identifisert faktorer som øker risikoen for Alzheimers. Mens noen risikofaktorer - alder, familiehistorie og arv - ikke kan endres, antyder nye bevis at det kan være andre faktorer vi kan påvirke.

-Alder

Den største kjente risikofaktoren for Alzheimers er økende alder, men Alzheimers er ikke en normal del av aldring. Mens alder øker risikoen, er det ikke en direkte årsak til Alzheimers.

De fleste personer med sykdommen er 65 år og eldre. Etter fylte 65 år fordobles risikoen for Alzheimers hvert femte år. Etter fylte 85 år når risikoen nesten en tredjedel.

-Familie historie

En annen sterk risikofaktor er familiehistorie. De som har foreldre, bror eller søster med Alzheimers er mer sannsynlig å utvikle sykdommen. Risikoen øker dersom flere enn ett familiemedlem har sykdommen.

-Genetikk (arvelighet)

Forskere vet at gener er involvert i Alzheimers. To kategorier av gener påvirker hvorvidt en person utvikler en sykdom: risikogener og deterministiske gener.

-Hodeskade

Det er en sammenheng mellom hodeskade og fremtidig risiko for demens. Beskytt hjernen din ved å spenne sikkerhetsbeltet, ha på deg hjelmen når du deltar i sport, og "falltette" hjemmet ditt.

-Hjelpehodetilkobling

Noen av de sterkeste bevisene knytter hjernens helse til hjertes helse. Denne forbindelsen er fornuftig fordi hjernen er næret av et av kroppens rikeste nettverk av blodårer, og hjertet er ansvarlig for å pumpe blod gjennom disse blodkarene til hjernen.

Alzheimer's Drug (AD Drug) kandidater: J147, CMS121, CAD31

I dag er Alzheimers ledende innen biomedisinsk forskning. Forskere jobber for å avdekke så mange aspekter av Alzheimers sykdom og andre demens som mulig. Noen av de mest bemerkelsesverdige fremskrittene har belyst hvordan Alzheimers påvirker hjernen. Håpet er at denne bedre forståelsen vil føre til nye behandlinger. Mange potensielle tilnærminger er for tiden under etterforskning over hele verden.

Vekttap stoff 2,4-Dinitrophenol (DNP) fordeler i bodybuilding

Salk's Cellular Neurobiology Laboratory startet med to kjemikalier funnet i planter som har vist medisinske egenskaper: fisetin, et naturlig produkt avledet av frukt og grønnsaker og curcumin, fra karri kryddergurkemeie. Fra disse syntetiserte laget tre AD-stoff kandidater basert på deres evne til å beskytte nevroner fra flere toksisiteter assosiert med aldringshjernen. Laboratoriet viste at disse tre syntetiske kandidatene (kjent som CMS121, CAD31 og J147), så vel som fisetin og curcumin, reduserte de molekylære markørene av aldring, samt demens, og utvidet median levetid av mus eller fluer.

Det er viktig at gruppen demonstrerte at molekylveiene involvert av disse AD-legemiddelkandidatene er de samme som to andre velforskede syntetiske forbindelser som er kjent for å forlenge levetiden til mange dyr. Av denne grunn, og basert på resultatene fra sine tidligere studier, sier teamet fisetin, curcumin og de tre AD-stoffkandidatene alle oppfyller definisjonen av å være geroneuroprotectors.

Andre studier i laboratoriet er å avgjøre om disse forbindelsene har effekter på organer utenfor hjernen. "Hvis disse stoffene har fordeler for andre kroppssystemer, for eksempel å opprettholde nyrefunksjon og generell muskelhelse, kan de brukes på flere måter å behandle eller forhindre sykdommer i aldring," sier Schubert.

- Alzheimers legemiddelkandidater (AD-legemidler): J147

Curcumin, den viktigste ingrediensen til indisk karri kryddergurkemeie er en multitarget-forbindelse som reduserer betennelse, ROS-produksjon, amyloid toksisitet og excitotoxicitet, og er svært effektiv i gnagermodeller av AD. Imidlertid har curcumin svært lav nevrotrofe aktivitet, dårlig biotilgjengelighet og dårlig hjernen gjennomtrengning. For å forbedre den neurotrofiske aktiviteten og metabolske stabiliteten til curcumin brukte vi SAR-drevet iterativ kjemi for å forbedre farmakologiske egenskaper samtidig som den økte dens styrke og aspekter ved dens biologiske aktiviteter. I utgangspunktet ble det svært labile diketo-systemet av curcumin modifisert til en pyrazol for å lage CNB-001, med forbedret stabilitet og nevrobeskyttende aktivitet over curcumin. Systemisk utforskning av grupper på tre fenylringer av CNB-001 viste at hydroksylgruppene ikke er nødvendige for aktivitet i de syv screeningsanalysene. Tilsetningen av to metylgrupper til den pyrazolbundne fenylringen førte til CNB-023 med forbedret styrke over CNB-001. CNB-023 er imidlertid svært lipofil (cLogP = 7.66), og forbindelser med høy lipofilitet har flere forpliktelser. For å redusere lipofiliteten og identifisere de minimale strukturelle krav til aktivitet ble en av de to cinnamylgruppene fjernet og ytterligere optimalisering førte til en ekstremt kraftig liten molekyl J147. J147 er 5-10 ganger sterkere i alle screeningsanalysene som CNB-001, mens curcumin har liten eller ingen aktivitet i en hvilken som helst analyse. J147 er ikke bare svært potent, men har også gode fysisk-kjemiske egenskaper (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) har blitt studert grundig i normale alderen og AD modeller hvor den har enestående terapeutisk effekt.

Noen bekymringer som gjør J147 kan nedbrytes til aromatiske aminer / hydraziner som potensielt er kreftfremkallende. For å utforske denne muligheten ble den metabolske stabiliteten til J147 studert i mikrosomer, i museplasma og in vivo. Det ble vist at J147 (1146963-51-0) nedbrytes ikke til aromatiske aminer eller hydraziner, at stillaset er eksepsjonelt stabilt, og at det er modifisert til to eller tre oksidative metabolitter i humane, mus, rotte, ape og hundelevermikrosomer. For å undersøke sikkerheten til disse metabolittene har vi syntetisert alle tre humane levermikrosomale metabolitter og analysert dem for biologisk aktivitet i nevroproteksjonsanalysene. Ingen av disse metabolittene er toksisk, og mange av metabolitter har biologiske aktiviteter som ligner på J147.

- Alzheimers legemiddelkandidater (AD-legemidler): CMS121

CMS121 er derivatet av fisetin. I løpet av de siste årene har vi vist at flavonoid fisetin er et oralt aktivt, nevrobeskyttende og kognisjonsfremmende molekyl i flere dyremodeller for CNS-lidelser. Fisetin har direkte antioksidantaktivitet og kan opprettholde de intracellulære nivåene av GSH under stress. I tillegg har fisetin både nevrotrofisk og betennelsesdempende aktivitet. Dette brede spekteret av handlinger antyder at fisetin har evnen til å redusere tapet av nevrologisk funksjon assosiert med flere lidelser. Imidlertid har den relativt høye EC50 i cellebaserte analyser (2-5 μM), lav lipofilisitet (cLogP 1.24), høy tPSA (107) og dårlig biotilgjengelighet begrenset fisetin for videre utvikling som medisinskandidat.

Utfordringen var å forbedre styrken av fisetin i flere nevrobeskyttende veier, samtidig som de fysisk-kjemiske egenskapene endret seg til å være mer konsistente med de til vellykkede CNS-legemidler (molekylvekt ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). To forskjellige tilnærminger ble brukt til å forbedre fisetin. I det første ble de forskjellige hydroksylgruppene modifisert på en systematisk måte for å eliminere mulige sulfat / glukuronidatmetabolitter. I den andre tilnærmingen ble flavon stillas omdannet til en kinolin, samtidig som de opprettholde viktige strukturelle elementer av fisetin. Ved bruk av vår multitarget-metode for oppdagelse av narkotika, har vi generert en rekke derivater med sterkt forbedrede aktiviteter i nevrotoksisk oksytose og i vitro-iskemi-analyser. Tre ytterligere aktiviteter av fisetin ble beholdt i derivatene, inkludert vedlikehold av GSH, inhibering av bakteriell lipopolysakkarid (LPS) -inducert mikroglialaktivering og PC12-celledifferensiering, et mål for neurotrofisk aktivitet. Flavonderivat CMS-140 og kinolonderivat CMS-121 er 600 og 400 ganger mer potente, enn fisetin i iskemiassayet. (Figur. Det er således mulig å opprettholde multitargetkvaliteten til en polyfenol samtidig som både de fysisk-kjemiske og farmakologiske egenskaper av forbindelsen.

- Alzheimers legemiddelkandidater (AD-legemidler): CAD31

Alle de flere fysiologiske effektene av CAD31 var gunstige i sammenheng med å forhindre noen av de toksiske hendelsene i aldersrelaterte neurodegenerative sykdommer.

CAD31 er en legemiddelkandidat for Alzheimers sykdom (AD) som ble valgt på grunnlag av dets evne til å stimulere replikasjonen av humane embryonale stamcelleavledede nevrale forløperceller så vel som i APPswe / PS1ΔE9 AD-mus. For å flytte CAD-31 mot klinikken ble det gjennomført eksperimenter for å bestemme dets nevrobeskyttende og farmakologiske egenskaper, samt for å analysere dets terapeutiske effekt i en streng musemodell av AD.

CAD31 har potente nevrobeskyttende egenskaper i seks forskjellige nervecelleanalyser som etterligner toksisiteter observert i den gamle hjernen. Farmakologiske og foreløpige toksikologiske undersøkelser viser at CAD31 er gjennomtrengende og trolig trygt. Når det ble født til gamle, symptomatiske APPswe / PS1ΔE9 AD-mus som startet ved 10-alder for 3 ytterligere måneder i en terapeutisk modell av sykdommen, var det en reduksjon i minnesunderskudd og hjerneinflammasjon, samt en økning i uttrykket av synaptiske proteiner. Metaboliske data fra små molekyler fra hjernen og plasmaet viste at den viktigste effekten av CAD-31 er sentrert på fettsyremetabolisme og betennelse. Baneanalyse av genuttrykksdata viste at CAD-31 hadde store effekter på synapsdannelse og AD-energi metabolske veier.

konklusjonen

Forskningsgruppen fokuserer nå på å få to BNP i menneskelige kliniske studier. Fisetin-derivatet, CMS121, er for tiden i dyre toksikologiske studier som kreves for FDA-godkjenning for å starte kliniske studier. Curcuminderivatet, J147, er under FDA gjennomgang for tillatelse til å starte kliniske studier for AD tidlig neste år. Gruppen planlegger å inkorporere biokjemiske markører for aldring i de kliniske forsøkene for å analysere potensielle geroprotective effekter. Etterforskerne sier at oppdagelsen av disse AD-stoffkandidatene validerer narkotikaforskningsmodellen de har utviklet som en plausibel metode for å identifisere ytterligere BNP-forbindelser som vil bidra til å fremme sunn aldring. Dette kan i stor grad akselerere rørledningen for narkotika for å behandle aldringssjukdommene som det for tiden ikke finnes botemidler på.