AASraw produserer NMN og NRC pulver i bulk!

Regorafenib

 

  1. Hva er Regorafenib?
  2. Hvorfor er Regorafenib godkjent av FDA?
  3. Hvordan fungerer Regorafenib?
  4. Hva brukes Regorafenib Main til?
  5. Hvilke fordeler har Regorafenib vist i studier?
  6. Hvilke risikoer / bivirkninger kan Regorafenib medføre?
  7. Hvordan lagrer og / eller kaster jeg Regorafenib?
  8. Fremtidige retninger for Regorafenib
  9. konklusjonen

 

Hva er Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), som blant annet selges under merkenavnet Stivarga, er en muntlig multikinasehemmer utviklet av Bayer som retter seg mot angiogen, stromal og onkogen reseptortyrosinkinase (RTK). Regorafenib viser antiangiogen aktivitet på grunn av den doble målrettede VEGFR2-TIE2 tyrosinkinaseinhiberingen. Siden 2009 ble det studert som et potensielt behandlingsalternativ for flere svulsttyper. Innen 2015 hadde det to amerikanske godkjenninger for avansert kreft.

 

Hvorfor er Regorafenib Godkjent av FDA

De European Medicines Agency besluttet at fordelene med Regorafenib er større enn risikoen, og anbefalte at det ble godkjent for bruk i EU. Komiteen bemerket at fordelene med å utvide pasientens overlevelse var beskjedne i tykktarmskreft, men mente at de oppveide risikoen hos pasienter som det ikke er andre gjenværende behandlingsalternativer for. Imidlertid, gitt bivirkningene, anså CHMP det som viktig å finne måter å identifisere eventuelle undergrupper av pasienter som er mer sannsynlig å svare på Stivarga.

Når det gjelder GIST og HCC, merket komiteen at utsiktene er dårlige for pasienter hvis sykdom blir verre til tross for tidligere behandling. Stivarga hadde vist seg å forsinke forverringen av sykdommen hos disse pasientene. For pasienter med HCC førte dette til en forbedring av tiden pasienter levde. Bivirkningene av Stivarga er håndterbare.

 

Hvordan gjør Regorafenib Arbeid? 

Regorafenib er en liten molekylhemmere av flere membranbundne og intracellulære kinaser involvert i normale cellulære funksjoner og i patologiske prosesser som onkogenese, tumorangiogenese og vedlikehold av svulstens mikromiljø. I in vitro biokjemiske eller cellulære analyser hemmet regorafenib eller dets viktigste humane aktive metabolitter M-2 og M-5 aktiviteten til RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 og Abl i konsentrasjoner av regorafenib som er oppnådd klinisk. I in vivo-modeller demonstrerte regorafenib anti-angiogen aktivitet i en rotttumormodell, og inhibering av tumorvekst så vel som antimetastatisk aktivitet i flere xenograftmodeller fra mus, inkludert noen for humant kolorektalt karsinom.

 

Hva er Regorafenib Hoved brukt til?

Regorafenib er et kreftmedisin som inneholder det aktive stoffet regorafenib pulver. Det brukes alene for å behandle følgende kreftformer:

Kolorektal kreft (kreft i tarmen og endetarmen) som har spredt seg til andre deler av kroppen;

Gastrointestinal stromal tumor (GIST, kreft i mage og tarm) som har spredt seg eller ikke kan fjernes kirurgisk;

③ Hepatocellulært karsinom (HCC, kreft i leveren).

Regorafenib brukes til pasienter som allerede har blitt behandlet med, eller som ikke kan gis, andre tilgjengelige behandlinger. For tykktarmskreft inkluderer disse cellegift basert på medisiner som kalles fluorpyrimidiner og behandling med andre kreft medisiner kjent som anti-VEGF og anti-EGFR-behandlinger. Pasienter med GIST burde ha prøvd behandling med imatinib og sunitinib, og pasienter med HCC burde ha prøvd sorafenib før behandling med Regorafenib startet.

 

Regorafenib

 

Hvilke fordeler med Regorafenib har blitt vist i studier?

 Tykktarmskreft

I en hovedstudie som involverte 760 pasienter med metastatisk kolorektal kreft som hadde utviklet seg etter standardbehandling, ble Regorafenib sammenlignet med placebo (en dummybehandling), og hovedmålene for effektivitet var total overlevelse (hvor lang tid pasientene levde). Alle pasienter fikk også støttende behandling, inkludert smertestillende medisiner og behandling for infeksjoner. Studien viste at Regorafenib forbedret overlevelse, med behandlede pasienter som bodde i gjennomsnitt i 6.4 måneder, sammenlignet med 5 måneder for de som fikk placebo.

 

 GIST(Avanserte gastrointestinale stromale svulster)

I en annen hovedstudie ble Regorafenib sammenlignet med placebo hos 199 pasienter med GIST som hadde spredt seg eller var ubrukelige, og som også ble gitt den beste støttende pleien. Støttende behandling inkluderte behandlinger som smertelindring, antibiotika og blodoverføringer som hjelper pasienten, men uten å behandle kreft. Studien viste at Regorafenib med støttende behandling var effektiv til å forlenge pasientens levetid uten at sykdommen ble verre. Pasienter behandlet med Regorafenib levde i gjennomsnitt i 4.8 måneder uten at sykdommen ble verre sammenlignet med 0.9 måneder for pasienter som fikk placebo og støttende behandling.

 

 HCC(Avansert hepatocellulært karsinom)

I en hovedstudie som involverte 573 pasienter med HCC som hadde forverret seg etter behandling med sorafenib, Regorafenib ble sammenlignet med placebo og hovedmål på effektivitet var total overlevelse. Alle pasientene fikk også støttende behandling. Studien viste at Stivarga økte tiden pasientene levde generelt, med pasienter behandlet med Regorafenib som levde i 10.6 måneder i gjennomsnitt, sammenlignet med 7.8 måneder for de som fikk placebo.

 

Hva risikoer / bivirkninger gjør Regorafenib Kan bringe?

Infeksjon. Regorafenib kan føre til høyere risiko for infeksjoner, spesielt i urinveiene, nese, hals og lunge. Regorafenib kan føre til høyere risiko for soppinfeksjoner i slimhinnen, huden eller kroppen. Fortell helsepersonell med en gang hvis du får feber, alvorlig hoste med eller uten økning i slimproduksjon (sputum), alvorlig ondt i halsen, kortpustethet, svie eller smerter ved vannlating, uvanlig utflod eller irritasjon i huden, rødhet, hevelse eller smerte i hvilken som helst del av kroppen

Severe blødning. Regorafenib kan forårsake blødning, som kan være alvorlig og noen ganger føre til døden. Fortell helsepersonell dersom du har tegn på blødning mens du tar Regorafenib, inkludert: oppkast av blod eller hvis oppkast ser ut som kaffegrut, rosa eller brun urin, rød eller svart (ser ut som tjære) avføring, hoste opp blod eller blodpropp, menstruasjonsblødning som er tyngre enn normalt, uvanlig vaginal blødning, neseblødning som ofte skjer, blåmerker og svimmelhet.

A rive i magen eller tarmveggen (tarmperforering). Regorafenib kan forårsake en tåre i magen eller tarmveggen som kan være alvorlig og noen ganger føre til død. Kontakt helsepersonell umiddelbart hvis du merker alvorlige smerter eller hevelser i mageområdet (underliv), feber, frysninger, kvalme, oppkast eller dehydrering.

A hudproblem som kalles hånd-fot hudreaksjon og alvorlig hudutslett. Hånd-fot hudreaksjoner er vanlige og noen ganger kan de være alvorlige. Fortell helsepersonell med en gang hvis du får rødhet, smerte, blemmer, blødning eller hevelse i håndflatene og føttene på føttene eller alvorlig utslett.

Hhøyt blodtrykk. Blodtrykket ditt bør kontrolleres hver uke de første 6 ukene etter oppstart av Regorafenib. Blodtrykket ditt bør sjekkes regelmessig, og eventuelt høyt blodtrykk bør behandles mens du får Regorafenib. Fortell helsepersonell hvis du har alvorlig hodepine, svimmelhet eller synsforandringer.

Døkt blodstrøm til hjertet og hjerteinfarkt. Få nødhjelp hvis du har brystsmerter, har kortpustethet, er svimmel eller har lyst til å gå ut.

A tilstand som kalles reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Ring helsepersonell med en gang hvis du får alvorlig hodepine, anfall, forvirring, synsforandring eller problemer med å tenke

Risk av sårhelingproblemer. Sår vil kanskje ikke gro ordentlig under behandling med Regorafenib. Fortell helsepersonell hvis du planlegger å bli operert før du starter eller under behandling med Regorafenib.

▪ Du bør slutte å ta Regorafenib minst to uker før planlagt operasjon.

▪ Helsepersonell din bør fortelle deg når du kan begynne å ta Regorafenib igjen etter operasjonen.

De vanligste bivirkningene med Regorafenib inkluderer smerter inkludert mageområdet (mage); tretthet, svakhet, tretthet; diaré (hyppig eller løs avføring); nedsatt appetitt; infeksjon; stemmeendring eller heshet; økning i visse leverfunksjonstester; feber; hevelse, smerte og rødhet i slimhinnen i munnen, halsen, magen og tarmen (mucositis); og vekttap.

 

Hvordan lagrer og / eller kaster jeg Regorafenib?

♦ Oppbevar tabletter i originalemballasjen ved romtemperatur. Hold hetten tett lukket. Ikke ta ut antikoisturten eller pakken.

♦ Kast deler som ikke er brukt 7 uker etter at flasken er åpnet.

♦ Oppbevares på et tørt sted. Oppbevar ikke på bad.

♦ Oppbevar alle medisiner på et trygt sted. Oppbevar alle medisiner utilgjengelig for barn og kjæledyr.

♦ Kast ubrukte eller utgåtte medisiner. Ikke skyll ned på toalettet eller hell det i et avløp med mindre du blir bedt om å gjøre det. Ta kontakt med apoteket ditt hvis du har spørsmål om den beste måten å kaste ut medisiner på. Det kan være programmer for tilbakekjøp av narkotika i ditt område.

 

Regorafenib

 

Fremtidige retninger of Regorafenib

Fem år etter godkjenning er regorafenib fortsatt et medikament med begrenset klinisk håndtering. Godkjent bruk i kolorektal kreft, GIST og HCC er kun for avansert metastatisk sykdom. Kombinert med høye kostnader er det foreløpig liten klinisk fordel for pasienter. Videre utføres forskjellige studier for å definere det som et nytt behandlingsalternativ. Fremtidige anvisninger for dette stoffet inkluderer behandling av osteosarkom. En nylig placebokontrollert, dobbeltblind studie i Frankrike har vist en økning i progresjonsfri overlevelse med en faktor 3 hos pasienter med metastatisk osteosarkom som har mislyktes i hver behandlingslinje. Overbevisende viser disse nye dataene fordeler ved avansert metastatisk sykdom som en siste utvei, på samme måte som alle nåværende godkjente bruksområder.

Nyere data antyder en mulig synergisk effekt mellom regorafenib og immunkontrollhemmere, som vist i REGONIVO-studien. En fase Ib-studie som sammenligner regorafenib og dens kombinasjon med nivolumab hos pasienter med avansert magekreft eller tykktarmskreft, viste 38% objektiv responsrate (44% i magekreft og 36% i kolorektal kreft) og en tolerabel bivirkningsprofil i kombinasjonsgruppen. Denne spennende fordelen kan skyldes reduksjon av svulstassosierte makrofager av regorafenib, noe som øker svulstens følsomhet for nivolumab. For øyeblikket er REGONIVO fase II-studien i gang og kan snart bekrefte denne hypotesen. I tillegg har en siste fase II klinisk studie vist at regorafenib er bedre enn lomustin ved avansert og tilbakefall glioblastom. REGOMA-studien, i Italia, har indikert en signifikant forbedring i total overlevelse (Hazard Ratio 0.50; 95% konfidensintervall 0.33-0.75; log-rank p = 0.0009) sammenlignet med lomustinbehandling.

REVERSE studiene har blitt utført med regorafenib og cetuximab i behandlingen av metastatisk kolorektal kreft. Resultatene oppnådd på rekkefølgen av bruken av slike medikamenter i behandlingen av denne kreften antyder at den ideelle rekkefølgen ville være den første administrasjonen av regorafenib etterfulgt av cetuximab, forskjellig fra standardprotokollen som for øyeblikket brukes. Resultatene viste forbedret totaloverlevelse for pasientene, og fordelene syntes å være hovedsakelig drevet av større aktivitet av cetuximab enn regorafenib som den andre behandlingen.

INTEGRERINGEN rettssak mot regorafenib monoterapi ved magekreft viste at dette legemidlet ble godt tolerert og at det ikke var noen skade på pasienters livskvalitet sammenlignet med de som fikk placebo, og at det ikke så ut til å ha en altfor negativ effekt på disse parametrene fra toksisitet. Forskningsprosjekter fremhevet at baselinjenivå av smerte, appetitt, forstoppelse og fysisk funksjon ble funnet å være signifikante prognostiske faktorer for overlevelse. Denne studien viste også at regorafenib hadde betydelig aktivitet i det primære progresjonsfrie overlevelsesendepunktet. I tillegg ble fase II REDOS-studien ble utført fra 2015–2018, og forfatterne viste at en doseøkaleringsstrategi for regorafenib er et oppnåelig alternativ til standard doseringsstrategi for regorafenib på 160 mg / dag, spesielt hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft. Det ble også funnet at pasienter behandlet med doseøkning hadde en høyere frekvens av behandling etter progresjon og numerisk lengre total overlevelse.

Når det gjelder toleranse for regorafenib når det brukes til å behandle kolorektal kreft, er det begrensede data tilgjengelig om toleransen i den eldre pasientpopulasjonen, og beslutningen må tas med tanke på den minimale overlevelsesfordelen og toksisitetsprofilen. Tatt i betraktning dette legemidlet i HCC-behandling, understreker forskningsprosjekter at det er en akseptabel toleranseprofil og at regorafenib gir en overlevelsesfordel. GIST-behandling, sier flere forfattere at regorafenib tolereres godt uten uventede toksisiteter.

Videre forskning er nødvendig for å avgjøre hvilke pasienter som kan ha størst nytte av dette legemidlet. Fra og med 2019 tester pågående studier om regorafenib kan forbedre utfallet i bløtvevsarkomer, som osteogen sarkom, liposarkom, Ewing-sarkom og rabdomyosarkom.

 

konklusjonen

Til tross for 5 års godkjenning og lovende farmakodynamikk, har regorafenib vist begrenset, men likevel statistisk signifikant fordel for forskjellige typer solide tumorer. Merkede indikasjoner inkluderer kolorektal kreft, GIST og HCC. Avanserte fase II-studier har vist signifikante forbedringer i overlevelse for magekreft, glioblastom og osteosarkom, noe som kan indikere fremtidig inkludering i merkede indikasjoner.

Kombinasjonsbehandling med immunsjekkhemmere har vist seg å være gunstig i fase I-studier, og fase II-studier utføres. For tiden undersøkes også regorafenib for andre kreftformer. Mange individuelle bivirkninger kan brukes som markører for bedre resultater med behandlingen. Blant disse er hånd-fotsyndrom og hypotyreose mest relatert til forbedret overlevelse. Oppsummert har studier vist at regorafenib kan forbedre overlevelsen betydelig med en akseptabel toleranse i en rekke solide svulster.

 

Referanse

[1] Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S, et al. Håndtering av regorafenib-relaterte toksisiteter: en gjennomgang. Ther Adv Gastroenterol. 2015; 8: 285–97.

[2] Thangaraju P, Singh H, Chakrabarti A. Regorafenib: en ny tyrosinkinasehemmere: en kort gjennomgang av dens terapeutiske potensial i behandlingen av metastatisk kolorektal karsinom og avanserte gastrointestinale stromale svulster. Indisk J kreft. 2015; 52: 257–60.

[3] Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. Struktur-funksjonsanalyse av VEGF-reseptoraktivering og rollen til coreceptorer i angiogen signalering. Biochim Biophys Acta Proteins Proteomics. 2010; 1804: 567–80.

[4] Shinkai A, Ito M, Anazawa H, et al. Kartlegging av stedene som er involvert i ligandassosiasjon og dissosiasjon ved det ekstracellulære domenet til kinaseinnsats domeneholdig reseptor for vaskulær endotelvekstfaktor. J Biol Chem. 1998; 273: 31283–8.

[5] Fuh G, Li B, Crowley C, et al. Krav til binding og signalisering av kinase-domenereseptoren for vaskulær endotelvekstfaktor. J Biol Chem. 1998; 273: 11197–204.

[6] Eriksson A, Cao R, Roy J, et al. Lite GTP-bindende protein Rac er en viktig mediator for vaskulær endotelvekstfaktor-indusert endotel fenestrasjon og vaskulær permeabilitet. Sirkulasjon. 2003; 107: 1532–8.

[7] Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. Rollen til BRAF V600-mutasjon i melanom. J Transl Med. 2012; 10: 85.

[8] Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R. Mutasjoner av C-RAF er sjeldne i human kreft fordi C-RAF har lav basal kinaseaktivitet sammenlignet med B-RAF. Cancer Res. 2005; 65: 9719–26.

[9] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for pasienter med hepatocellulært karsinom som utviklet seg med sorafenib-behandling (RESORCE): en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, fase 3-studie. Lancet. 2017; 389: 56–66.

[10] Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K, et al. Helserelatert livskvalitet forbundet med behandling med regorafenib ved ildfast avansert gastrisk adenokarsinom. Magekreft. 2018; 21: 473–80.

[11] Heo YA, Syed YY. Regorafenib: en gjennomgang av hepatocellulært karsinom. Narkotika. 2018; 78: 951–8.

[12] Yin X, Yin Y, Shen C, Chen H, Wang J, Cai Z, et al. Bivirkninger forbundet med regorafenib ved behandling av avanserte solide svulster: metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Onco Targets Ther. 2018; 11: 6405–14.

[13] Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, et al. Regorafenib sammenlignet med lomustin hos pasienter med tilbakefall glioblastom (REGOMA): en multisenter, åpen, randomisert, kontrollert, fase 2-studie. Lancet Oncol. 2019; 20: 110–9.

[14] Bekaii-Saab T. En nærmere titt på regorafenib. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16: 667–9.

[15] Yoshino K, Manaka D, Kudo R, et al. Metastatisk kolorektal kreft som reagerer på regorafenib i 2 år: en saksrapport. J Med Case Rep.2017; 11: 227.

0 Likes
63 Visninger

Kan hende du også liker

Kommentarer er stengt.