@media only screen and (-Webkit-min-device-pixel-ratio: 1.5), only screen and (-moz-min-device-pixel-ratio: 1.5), only screen and (-o-min-device-pixel-ratio: 3/2), only screen and (min-device-pixel-ratio: 1.5) { }
AASraw produserer NMN og NRC pulver i bulk!

gefitinib

  1. Gefitinib Oversikt
  2. Gefitinib Handlingsmekanisme
  3. Gefitinib bruk i verden
  4. Bivirkninger av Gefitinib
  5. Gefitinib Storage
  6. Mer forskning: “Lung Cancer Killer” Gefitinib

 

gefitinib Oversikt

Gefitinib er en kinasehemmere. Det kjemiske navnet på gefitinib er 4-kinazolinamin N- (3-klor-4-fluorfenyl) -7-metoksy-6- [3- (4-morfolinyl) propoksy]. Gefitinib har molekylformelen C22H24ClFN4O3 , en relativ molekylvekt på 446.9 dalton og er et hvitt farget pulver. Gefitinib er en gratis base. Molekylet har pKas på 5.4 og 7.2. Gefitinib kan defineres som lite oppløselig ved pH 1, men er praktisk talt uoppløselig over pH 7, med løseligheten redusert kraftig mellom pH 4 og pH 6. I ikke-vandige løsningsmidler er gefitinib fritt løselig i iseddik og dimetylsulfoksid, løselig i pyridin, lite oppløselig i tetrahydrofuran, og lett løselig i metanol, etanol (99.5%), etylacetat, propan-2-ol og acetonitril.

Gefitinib tabletter er tilgjengelige som brune filmdrasjerte tabletter, som inneholder 250 mg gefitinib pulver, for oral administrering. De inaktive ingrediensene i tablettkjernen til IRESSA-tabletter er laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, povidon, natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat. Tablettbelegget består av hypromellose, polyetylenglykol 300, titandioksid, rødt jernoksid og gult jernoksid.

 

Teknisk informasjon:

Navn gefitinib
Formell navn N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
CAS-nummer 184475-35-2
Ord ZD 1839
Molecular Formula C22H24ClFN4O3
Formel Vekt 446.9
Purity ≥ 98%
Formulering Et krystallinsk faststoff
løselighet DMF: 20 mg / ml
DMSO: 20 mg / ml
DMSO: PBS (pH7.2) (1: 1): 0.5 mg / ml
Etanol: 0.3 mg / ml
SMILES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
InChi Code InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
InChi-nøkkel XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Lagring -20 ° C

 

Gefitinib brukes til å behandle ikke-småcellet lungekreft som har spredt seg til andre deler av kroppen hos mennesker med visse typer svulster. Gefitinib er i en klasse medisiner som kalles kinasehemmere. Det fungerer ved å blokkere virkningen av et bestemt naturlig forekommende stoff som kan være nødvendig for å hjelpe kreft celler multipliserer.

 

gefitinib Virkningsmekanisme

Gefitinib er en hemmer av den epidermale vekstfaktorreseptoren (EGFR) tyrosinkinase som binder seg til adenosintrifosfat (ATP) -bindingsstedet til enzymet. EGFR er ofte vist å være overuttrykket i visse humane karsinomceller, som lunge og bryst kreftceller. Overekspresjon fører til forbedret aktivering av de anti-apoptotiske Ras-signaltransduksjonskaskadene, og resulterer i økt overlevelse av kreftceller og ukontrollert celleproliferasjon. Gefitinib er den første selektive hemmeren av EGFR-tyrosinkinase som også blir referert til som Her1 eller ErbB-1. Ved å hemme EGFR-tyrosinkinase inhiberes også nedstrøms signalkaskader, noe som resulterer i hemmet ondartet celleproliferasjon.

 

gefitinib Bruk i verden

Gefitinib markedsføres for tiden i over 64 land. Gefitinib ble godkjent og markedsført fra juli 2002 i Japan, noe som gjør det til det første landet som importerer stoffet.

De FDA godkjent gefitinib i mai 2003 for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Det ble godkjent som monoterapi for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC etter svikt i både platinabaserte og docetaxel kjemoterapier, som en tredjelinjebehandling.

I juni 2005 trakk FDA godkjenningen for bruk hos nye pasienter på grunn av mangel på bevis for at den forlenget levetiden.

I Europa er gefitinib indikert siden 2009 i avansert NSCLC i alle behandlingslinjer for pasienter som har EGFR-mutasjoner. Denne merkingen ble gitt etter at gefitinib ble demonstrert som en førstelinjebehandling for å forbedre progresjonsfri overlevelse betydelig sammenlignet med et platindublettregime hos pasienter som huser slike mutasjoner. IPASS har vært den første av fire fase III-studier som har bekreftet gefitinibs overlegenhet i denne pasientpopulasjonen.

I de fleste andre land der gefitinib for tiden markedsføres, er det godkjent for pasienter med avansert NSCLC som hadde fått minst ett tidligere cellegiftregime. Imidlertid er applikasjoner for å utvide merkelappen som førstelinjebehandling hos pasienter som huser EGFR-mutasjoner, for tiden i prosess basert på de nyeste vitenskapelige bevisene. [Sitering nødvendig] Per august 2012 har New Zealand godkjent gefitinib som førstelinjebehandling for pasienter med EGFR-mutasjon for naive lokalt avanserte eller metastatiske, resercerbare NSCLC. Dette er offentlig finansiert for en innledende periode på 4 måneder og fornyelse hvis ingen progresjon. 13. juli 2015 godkjente FDA gefitinib som en førstelinjebehandling for NSCLC.

gefitinib

Bivirkninger av gefitinib

Viktige ting å huske på bivirkningene av gefitinib:

♦ De fleste opplever ikke alle bivirkningene som er oppført.

♦ Bivirkninger er ofte forutsigbare når det gjelder utbrudd og varighet.

♦ Bivirkninger er nesten alltid reversible og vil forsvinne etter at behandlingen er fullført.

♦ Det er mange alternativer for å minimere eller forhindre bivirkninger.

♦ Det er ingen sammenheng mellom tilstedeværelsen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger og medisinens effektivitet.

 

Følgende bivirkninger er vanlige (forekommer hos mer enn 30%) hos pasienter som tar gefitinib:

♦ Diaré

♦ Hudreaksjon (utslett, kviser)

 

Disse bivirkningene er mindre vanlige bivirkninger (forekommer hos ca. 10-29%) av pasientene som får gefitinib:

♦ Kvalme

♦ Oppkast

♦ Kløe

♦ Dårlig appetitt

♦ Øyeirritasjon

 

Sjeldne tilfeller (ca. 1%) av en alvorlig bivirkning av interstitiell lungesykdom (lungebetennelse eller betennelse i lungene uten infeksjon). Når denne bivirkningen oppstod, ble den ofte ledsaget av pustevansker med hoste eller lav feber som krever sykehusinnleggelse. 1/3 av tilfellene hadde ført til døden. Hvis det oppstår plutselig kortpustethet, hoste og / eller feber mens du tar gefitinib, må du informere helsepersonell om dette.

Forhøyelse av leverfunksjonstester (transaminase, bilirubin og alkalisk fosfatase) er observert hos pasienter behandlet med gefitinib. Disse forhøyningene ble ikke ledsaget av noen symptomer på levertoksisitet. Imidlertid kan helsepersonell sjekke blodprøver for å overvåke leverfunksjonen din med jevne mellomrom mens du tar gefitinib.

Ikke alle bivirkninger er oppført ovenfor. Noen som er sjeldne (forekommer hos færre enn 10% av pasientene) er ikke oppført her. Du bør imidlertid alltid informere helsepersonell hvis du opplever uvanlige symptomer.

 

Gefitinib Lagring

Oppbevar gefitinib i beholderen den kom i, tett lukket og utilgjengelig for barn. Oppbevar den ved romtemperatur og borte fra overflødig varme og fuktighet (ikke på badet).

Unødvendig gefitinib skal kastes på spesielle måter for å sikre at kjæledyr, barn og andre ikke kan konsumere dem. Du bør imidlertid ikke skylle denne gefitiniben ned på toalettet. I stedet er den beste måten å avhende gefitinib gjennom et medisin-tilbakekjøpsprogram. Snakk med apoteket eller kontakt din lokale søppel / gjenvinningsavdeling for å lære om tilbakekjøpsprogrammer i samfunnet ditt. Se FDAs nettsted for sikker avhending av medisiner for mer informasjon hvis du ikke har tilgang til et returprogram.

Det er viktig å holde all medisin ut av syne og rekkevidde av barn, så mange beholdere (som ukentlige pilleindusere og de for øyedråper, kremer, flekker og inhalatorer) er ikke barnesikre, og små barn kan åpne dem lett. For å beskytte små barn mot forgiftning, må du alltid låse sikkerhetshettene og umiddelbart legge medisinen på et trygt sted - en som er opp og vekk og ute av syne og nå.

gefitinib

Mer forskning: “Lung Cancer Killer” Gefitinib

Gefitinib er en ny målrettet terapi som hemmer tyrosinkinaseaktiviteten til epidermal vekstfaktorreseptor ved konkurransedyktig å blokkere ATP-bindingsstedet. I prekliniske studier har gefitinib vist kraftig aktivitet i en rekke tumormodeller, inkludert flere lungekreftcellelinjer og xenotransplantater. To store randomiserte fase II-studier (IDEAL 1 og IDEAL 2) i forbehandlet ikke-småcellet lungekreft rapporterte en responsrate på 20% hos andre linjepasienter og ~ 10% hos de som var forbehandlet med to eller flere cellegiftkurer. Median overlevelse i disse to studiene nærmet seg 6-8 måneder. Som en førstelinjebehandling har gefitinib blitt vurdert i kombinasjon med to forskjellige cellegiftkurer i to store randomiserte studier (INTAKT 1 og INTAKT 2). Begge studiene kunne ikke vise en forbedring i overlevelse ved en total pasientopptjening på> 1000 pasienter i hver studie. Andre sluttpunkter (f.eks. Tid til progresjon og responsrate) ble heller ikke forbedret ved tilsetning av gefitinib. Ytterligere studier er indikert for å vurdere den mulige rollen som gefitinib har i vedlikeholdet av pasienter som fikk cellegift eller cellegiftbehandling. Studier som undersøker gefitinib som førstelinjemonoterapi er også påkrevd.

Flertallet av pasienter med ikke-småceller lungekreft (NSCLC) utvikler etter hvert metastatisk sykdom eller sykdom som ikke bare er egnet for lokale terapier, og som er potensielle kandidater for systemisk behandling. Selv om cellegift kan forbedre overlevelsen hos pasienter med avansert sykdom, er fordelen bare ~ 2 måneder i forhold til den beste støttende pleien, og dette koster betydelige bivirkninger. Søket etter nye stoffer som er minst like aktive som cellegift, men som tolereres bedre, er av største betydning. En rekke nye agenter som handler spesifikt mot utvalgte mål kreft celler, som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), blir testet i avansert NSCLC. Så langt har først og fremst pasienter med avansert NSCLC blitt vurdert, men det er en god begrunnelse for å undersøke flere av disse midlene i tidligere sykdomsinnstillinger, der noen av de målrettede genetiske abnormitetene allerede er tilstede.

EGFR uttrykkes sterkt i en rekke solide svulster, inkludert NSCLC. EGFR er sterkt uttrykt i de fleste (~ 80%) plateepitelcellecarcinomer i lungene, og omtrent halvparten av alle adenokarsinomer i lungene og storcellecarcinomer. Aktivering av EGFR i kreftceller har vist seg å fremme prosesser involvert i spredning av tumorceller, angiogenese, invasjon og metastase, og hemme apoptose. EGFR (erbB1 eller HER1) er et medlem av erbB-reseptorfamilien, som også inkluderer erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) og erbB4 (HER4). Det er et transmembrant glykoprotein sammensatt av et ekstracellulært ligandbindende domene, et transmembrandomene og et intracellulært signaltransduserende domene med tyrosinkinaseaktivitet. Etter binding av en fysiologisk ligand som epidermal vekstfaktor, dimerer EGFR med enten en annen EGFR-monomer eller et annet medlem av erbB-familien. Dette fører til aktivering av tyrosinkinase, autofosforylering av tyrosin og initiering av signalkaskader som til slutt resulterer i forskjellige nedstrøms responser som celleproliferasjon. Videre har EGFR-ekspresjon i svulster vært assosiert med dårlig respons på terapi, utvikling av cytotoksisk medikamentresistens, sykdomsprogresjon og dårlig overlevelse. Andre mekanismer med økt EGFR-signalering som kan være involvert i spredning av tumorceller inkluderer økte nivåer av ekstracellulær ligand, heterodimerisering av EGFR og EGFR-mutasjon. Den vanligste formen for muterte EGFR i svulster er EGFRvIII, som finnes i opptil 39% av NSCLC-tilfeller. EGFRvIII bærer en deletjonsmutasjon fra aminosyrene 6 til 273 i det ekstracellulære bindingsdomenet og utviser konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet som er uavhengig av ekstracellulær ligandbinding.

 

Referanse

[1] Rukazenkov Y, Speake G, Marshall G, et al. Epidermal vekstfaktor reseptor tyrosinkinasehemmere: lignende, men forskjellige? Anticancer Drugs 2009; 20: 856–866.

[2] Woodburn JR Den epidermale vekstfaktorreseptoren og dens hemming i kreftbehandling. Pharmacol Ther 1999; 82: 241–250.

[3] Ikke-småcellet lungekreft samarbeidsgruppe. Kjemoterapi ved ikke-småcellet lungekreft: en metaanalyse ved hjelp av oppdaterte data om individuelle pasienter fra 52 randomiserte kliniske studier. BMJ 1995; 311: 899–909.

[4] Douillard JY, Kim ES, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft forbehandlet med platinabasert cellegift: en randomisert, åpen fase III-studie (INTEREST). J Thoracic Oncol 2007; 2: PRS-02–

[5] Fukuoka M, Wu Y, Thongprasert S, et al. Biomarkøranalyser fra en fase III, randomisert, åpen, førstelinjestudie av gefitinib (G) versus karboplatin / paklitaxel (C / P) hos klinisk utvalgte pasienter (pts) med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i Asia (IPASS). J Clin Oncol 2009; 27 Tillegg 15: 8006–.

[6] Reck MA store skritt mot individualisert behandling av lungekreft med gefitinib: IPASS-studien og videre. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 955–965.

[7] Barker, AJ Studier som fører til identifikasjon av ZD1839 (IRESSA): en oralt aktiv, selektiv epidermal vekstfaktorreseptor tyrosinkinaseinhibitor rettet mot behandling av kreft. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1911–1914 (2001).

[8] Wakeling, AE et al. ZD1839 (Iressa): en oralt aktiv hemmer av epidermal vekstfaktorsignalering med potensial for kreftbehandling. Cancer Res. 62, 5749–5754 (2002).

[9] Yarden, Y. & Sliwkowski, MX Untangling ErbB signalnettverket. Naturprest. Mol. Cell Biol. 2, 127–137 (2001).

[10] Cersosimo, RJ Lungekreft: en gjennomgang. Er. J. Health Syst. Pharm. 59, 611–642 (2002).

0 Likes
76 Visninger

Kan hende du også liker

Kommentarer er stengt.