USA Levering innenlands, Canada Levering innenlands, Europeisk innenlandsleveranse

Neratinib

Vurdering: Kategori:

Neratinib er en potent, irreversibel tyrosinkinasehemmer (TKI) av HER1, HER2 og HER4, og er for tiden under utvikling. Neratinib binder irreversibelt til det intercellulære signaldomenet til HER1, HER2, HER3 og epitelvekstfaktorreseptor, og hemmer fosforylering og flere HER nedstrøms signalveier. Resultatet er redusert spredning og økt celledød. Kliniske studier har vist at intracellulær inhibering av HER-signalering av neratinib er et mer effektivt middel for å undertrykke HER-mediert tumorvekst og overvinne tumorutslippsmekanismer opplevd med nåværende HER2-målrettede terapier og kjemoterapeutiske midler.

produktbeskrivelse

Grunnleggende kjennetegn

Produktnavn Neratinib
CAS-nummer 698387-09-6
Molecular Formula C30H29ClN6O3
Formel Vekt 557.04
Ord HKI-272;

PB272;

Neratinib;

Nerlynx;

698387-09-6.

Utseende Off-white til lysegult pulver
Lagring og håndtering Tørr, mørk og ved 0 - 4 C på kort sikt (dager til uker) eller -20 C på lang sikt (måneder til år).

 

Neratinib Beskrivelse

Neratinib, også kjent som HKI-272 eller PB272, er en oralt tilgjengelig, irreversibel hemmer av HER-2-reseptortyrosinkinase med potensiell antineoplastisk aktivitet.

Neratinib binder seg til HER-2-reseptoren irreversibelt, og reduserer derved autofosforylering i celler, tilsynelatende ved å målrette mot en cysteinrest i reseptorens ATP-bindende lomme.

Behandling av celler med dette midlet resulterer i inhibering av nedstrøms signaltransduksjonshendelser og cellesyklusreguleringsveier; arrest ved G1-S (Gap 1 / DNA-syntese) -faseovergang av celledelingssyklusen; og til slutt redusert celleproliferasjon.

Neratinib hemmer også epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) kinase og spredning av EGFR-avhengige celler.

 

Neratinib Handlingsmekanisme

Neratinib er en potent, irreversibel tyrosinkinasehemmer (TKI) av HER1, HER2 og HER4, og er for tiden under utvikling. Neratinib binder irreversibelt til det intercellulære signaldomenet til HER1, HER2, HER3 og epitelvekstfaktorreseptor, og hemmer fosforylering og flere HER nedstrøms signalveier. Resultatet er redusert spredning og økt celledød. Kliniske studier har vist at intracellulær inhibering av HER-signalering av neratinib er et mer effektivt middel for å undertrykke HER-mediert tumorvekst og overvinne tumorutslippsmekanismer opplevd med nåværende HER2-målrettede terapier og kjemoterapeutiske midler.

Neratinib har også vist seg å være effektiv i førstelinjebehandling av HER2-positiv, metastatisk brystkreft (MBC). Når det ble brukt i kombinasjon med paklitaxel, viste neratinib en ORR på 73%. I kombinasjon med capecitabin, et annet kjemoterapeutisk middel, var ORR 63%. I tillegg til HER2-positiv MBC, var neratinib også effektiv hos pasienter med HER2-mutert brystkreft. I fase 2 SUMMIT-studien opplevde pasienter med HER2-mutert brystkreft 33% ORR etter 8 uker.

Neratinib er den første TKI som har vist seg å redusere risikoen for tilbakefall av sykdom hos pasienter med tidlig stadium HER2-positiv brystkreft. Basert på effekten av neratinib i tidlig stadium av HER2-positiv brystkreft, MBC og HER2-mutante svulster, forventes neratinib å bli den nye pleiestandarden på tvers av flere brystkreftbehandlingsinnstillinger.

 

Neratinib-applikasjon

Neratinib binder seg til HER-2-reseptoren irreversibelt, og reduserer derved autofosforylering i celler, tilsynelatende ved å målrette mot en cysteinrest i reseptorens ATP-bindende lomme.

HER2-positive brystkreft gjør for mye av HER2-proteinet. HER2-proteinet sitter på overflaten av kreftceller og mottar signaler som forteller kreften å vokse og spre seg. Neratinib bekjemper HER2-positiv brystkreft ved å blokkere kreftcellenes evne til å motta vekstsignaler.

Neratinib er en målrettet terapi, men i motsetning til Herceptin (kjemisk navn: trastuzumab), Kadcyla (kjemisk navn: T-DM1 eller ado-trastuzumab emtansin), og Perjeta (kjemisk navn: pertuzumab), er det ikke en immunmålrettet terapi. Immunmålrettede terapier er versjoner av naturlig forekommende antistoffer som fungerer som antistoffer laget av immunforsvaret vårt. Neratinib er en kjemisk forbindelse, ikke et antistoff.

 

Neratinib bivirkninger og advarsler

Neratinib kan forårsake livstruende diaré hos noen mennesker og mild til moderat diaré hos nesten alle; folk som tar det er også i fare for komplikasjoner av diaré som dehydrering og elektrolyttubalanse.

Tilsvarende er det en risiko for alvorlig leverskade, og mange pasienter har noe nivå av det; symptomer på leverskade inkluderer tretthet, kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i høyre øvre kvadrant, feber, utslett og høye nivåer av eosinofiler.

I tillegg til det ovennevnte, har mer enn 10% av de som tar det kvalme, magesmerter, oppkast, sår på leppene, magesyke, nedsatt appetitt, utslett og muskelspasmer.

 

Referanse

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mekanisme, sikkerhet og effekt av tre tyrosinkinasehemmere lapatinib, neratinib og pyrotinib ved HER2-positiv brystkreft. Am J Cancer Res. 2019 1. oktober; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Gjennomgang. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Klinisk og forskningsinformasjon om medikamentinducert leverskade [Internett]. Bethesda (MD): Nasjonalt institutt for diabetes og fordøyelses- og nyresykdommer; 2012-. Tilgjengelig fra http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PubMed PMID: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. Rollen til cellesignalering i overhør mellom autofagi og apoptose i reguleringen av tumorcelleoverlevelse som respons på sorafenib og neratinib. Semin Cancer Biol. 2019 20. oktober pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub før utskrift] Gjennomgang. PubMed PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib for behandling av tidlig stadium HER2-positiv brystkreft. J Adv Pract Oncol. 2018 nov-des; 9 (7): 750-754. Epub 2018 1. nov. Gjennomgang. PubMed PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Prekliniske egenskaper til den irreversible Pan-HER Kinase-hemmeren Neratinib Sammenlignet med Lapatinib: Implikasjoner for behandling av HER2-positiv og HER2- Muterte brystkreft. Kreft (Basel). 2019 28. mai; 11 (6). pii: E737. doi: 10.3390 / kreft11060737. Anmeldelse. PubMed PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: Første globale godkjenning. Narkotika. 2017 okt; 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Anmeldelse. PubMed PMID: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. Fremvoksende behandlinger for HER2-positiv brystkreft i tidlig stadium: fokus på neratinib. Onco Targets Ther. 2017 10. juli; 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Gjennomgang. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] “Definisjon av neratinib - National Cancer Institute Drug Dictionary”. Hentet 1. desember 2008.

[9] "Neratinib tabletter etikett" (PDF). US Food and Drug Administration (FDA). Juli 2017. Hentet 6. februar 2018. For oppdateringer av etiketter, se FDA-indeksside for NDA 208051 Denne artikkelen inneholder tekst fra denne kilden, som er offentlig. Gandhi L, et al. (2017). “MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus i HER2-mutante lungekreft: en internasjonal, randomisert fase II-studie”. Journal of Thoracic Oncology. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.